Эфавиренз головокружение долго будут



Эфавиренз головокружение долго будут

Время от времени мы получаем обратную связь от пациентов, принимающих эфавиренз. Приблизительно половина людей, в схему которых входит этот препарат, говорят о том, что нормально его переносят и не наблюдают значительных побочных эффектов, которые влияют на качество их жизни. Вторая половина говорит о том, что препарат сильно влияет на самочувствие, ссылаясь на проблемы со сном, нервозность, головокружение, состояние опьянения, сонливость и заторможенность реакции, проблемы с памятью, онемение частей тела и пр.

Мы хотим посвятить нашу статью вопросу приема эфавиренза и возможным стратегиям по улучшению его переносимости.

Итак, эфавиренз является ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы (ННИОТ) и используется только в комбинации с другими препаратами для лечения ВИЧ-инфекции.

Среди побочных эффектов, которые может вызывать данный препарат, указываются изменение настроения, тревожность, депрессия, проблемы со сном и пугающие сны, из-за чего человек, принимающий его, может чувствовать себя уставшим в течение дня.

Эфавиренз также является частью комбинированного препарата «Атрипла» (тенофовир/эмтрицитабин/эфавиренз, зарегистрирован в РФ в 2016 году, но не закупался).

Хорошая новость состоит в том, что через несколько недель после начала приема у большинства людей побочные эффекты обычно становятся менее выраженными.

Однако, если вы не входите в число этих счастливчиков, ниже вы найдете несколько полезных советов, которые могут помочь улучшить качество жизни при приеме эфавиренза:

  1. Принимайте эфавиренз в вечернее время, перед тем, как лечь спать. Концентрация препарата в крови будет максимальной, пока вы спите. Максимальная концентрация препарата в крови достигается через 1-2 часа после приема.
  2. Принимайте эфавиренз на пустой желудок или с какой-нибудь нежирной едой. Концентрация эфавиренза не будет расти выше необходимого уровня (повышение концентрации препарата в крови приводит к усилению побочных эффектов).
  3. Однозначно нельзя принимать эфавиренз вместе с жирной пищей. Сделайте как минимум 2-часовой перерыв между приемом жирной пищи и эфавиренза. В противном случае концентрация препарата в крови поднимется почти на 60% выше уровня, который необходим для подавления вируса.

Если побочные эффекты сохраняются на протяжении нескольких месяцев:

  • Попросите своего доктора заменить эфавиренз на другой препарат.
  • Даже если ваш доктор говорит, что эфавиренз эффективно приводит к снижению вирусной нагрузки и росту CD4, существуют другие препараты, которые не менее эффективны.
  • Если ваш доктор не хочет сменить эфавиренз на другой препарат, попросите его сменить его на один месяц. Это безопасно и вы сможете сравнить свои ощущения. Стоит отметить, что смену эфавиренза можно проводить только под наблюдением врача, так как препарат выводится из организма на протяжении нескольких дней. Если отмена препарата и замена его на другой приведет к значительному улучшению самочувствия, вы можете сказать вашему доктору, что вы хотели бы остаться на этом новом препарате.
  • Если прием эфавиренза вызывает у вас депрессию и суицидальные мысли, вам обязательно нужно сообщить об этом своему доктору. Это очень серьезный побочный эффект и доктор обязан сменить вам схему лечения.

Несмотря на то, что эфавиренз является не самым новым препаратом и вызывает побочные эффекты, он все еще очень широко используется в лечении ВИЧ-инфекции по всему миру.

Частично это происходит потому, что он эффективно снижает вирусную нагрузку, но также и потому, что его стоимость значительно ниже по сравнению с альтернативными препаратами. Например, он намного дешевле (в России – иногда в несколько десятков раз), чем ингибиторы протеазы (атазанавир и дарунавир), ингибиторы интегразы (ралтегравир, элвитегравир и долутегравир) или другие ННИОТы (рилпивирин).

Даже в странах с высоким уровнем доходом, которые могут себе позволить использование более современных препаратов для лечения ВИЧ-инфекции, системы здравоохранения находятся под давлением очень низкой цены эфавиренза и продолжают его использовать.

Все клинические протоколы по лечению ВИЧ-инфекции всех развитых стран включают рекомендацию по смене схемы лечения при возникновении побочных эффектов (протоколы Великобритании, Европейские протоколы лечения, Южной Африки, Австралии, США и Всемирной организации здравоохранения).

Национальные клинические рекомендации по диагностике и лечению ВИЧ-инфекции у взрослых Российской Федерации также говорят о том, что «схема АРТ должна подбираться индивидуально каждому пациенту с учетом ряда факторов, к которым относятся […] возможные побочные эффекты препаратов, […] удобство схемы терапии (то есть количество принимаемых в сутки таблеток, частота приема препаратов, привязанность к приемам пищи, требования к составу пищи и потреблению жидкости). Подбираемая схема АРТ должна обеспечивать долгосрочную эффективность лечения и максимальную переносимость».

Текущие исследования по улучшению переносимости эфавиренза сфокусированы на двух стратегиях:

  • Использование сниженной дозировки эфавиренза (400 мг вместо 600 мг). Результаты исследования ENCORE1 говорят о том, что снижение дозировки до 400 мг снижает количество побочных эффектов при сохранении эффективности. Эта рекомендация вошла, например, в Консолидированное руководство по АРВ-терапии и профилактике ВИЧ-инфекции Всемирной организации здравоохранения 2016 года.
  • Также есть несколько исследований по использованию «Атриплы» (эфавиренз/эмтрицитабин/эфавиренз) у пациентов с неопределяемой вирусной нагрузкой не каждый день. Исследование FOTO показывает, что роста вирусной нагрузки не наблюдалось при приеме «Атриплы» в режиме «пять дней – да, два дня – нет» (прием на протяжении рабочей недели, но не на выходных). Также есть небольшое французское исследование (прием «Атриплы» четыре дня в неделю, по понедельникам, вторникам, средам и четвергам или вторникам, средам, четвергам и пятницам) и небольшое испанское исследование (прием АРВ-препаратов три раза в неделю, по понедельникам, средам и пятницам).

Обе стратегии достаточно интересные, однако необходимо продолжать изучение этого вопроса. Стоит отметить, что нет данных по тому, наблюдалась ли значительная разница в побочных эффектах.

Подготовлено по материалам HIV I-BASE.

  • Как справляться с побочными эффектами при приеме АРВ-препаратов
  • Куда и как обратиться в случае нежелательной реакции на лекарственный препарат
  • Как оценить тяжесть побочных эффектов

Эфавиренз (EFV) – один из наиболее часто используемых антиретровирусных препаратов. Его побочные эффекты со стороны ЦНС (особенно нарушение сна) часто встречаются в течение первых 6-ти недель терапии и иногда ведут к ее прекращению. Но у большей части пациентов при продолжении лечения эти симптомы в итоге прекращаются. Неоднократно высказывалось предположение о том, что прием эфавиренза может также быть связан с увеличением степени выраженности когнитивных нарушений у ВИЧ-позитивных людей.

Эта точка зрения подтверждается данными о нейротоксичности препарата из более ранних исследований, проводимых как на животных (in vivo), так и вне живого организма (in vitro). Однако эта гипотеза до сих пор не была подтверждена серьезными контролируемыми исследованиями.

Целью нового исследования было определить, влияет ли использование эфавиренза на нейрокогнитивную и нейрометаболическую функции человека, получающего АРТ.

Открытое контролируемое исследование IV фазы у взрослых, получающих эффективную схему АРТ с эфавирензом не менее 6 месяцев не подтвердило предположение о нейротоксичности эфавиренза. В исследование не включались пациенты употребляющие психоактивные препараты или алкоголь более 35 ед. в неделю (за одну единицу алкоголя принимают 10 мл чистого (100 %) спирта (этанола) – прим.). Исследовалось функциональное состояние нервной системы на фоне терапии эфавирензом и через 10 недель после переключения на режим АРТ, содержащий лопинавир/ритонавир.

Оценивалась когнитивная функция, метаболизм мозга (с помощью протонной магнитно-резонансной спектроскопии); активность мозга (с помощью функциональной МРТ с использованием тестов на внимание), количество сна и его качество.

Шестнадцать пациентов завершили исследование, и несмотря на то, что большинство (81%) на начальном этапе отмечали проблемы с памятью и когнитивными функциями, метаболизм мозга и его активность не были изменены и через 10 недель после изменения схемы. При отмене эфавиренза наблюдалось улучшение качества сна.

Это первое исследование, оценивающее влияние длительной терапии эфавирензом на функции нервной системы, вывод которого заключается в том, что отмена препарата вряд ли приведет к существенному улучшению нейрокогнитивной функции у ВИЧ-положительных людей.

Комментарий СПИД.ЦЕНТРа:

Согласно классификации Американской Академии неврологии, ВИЧ-ассоциированные нейрокогнитивные расстройства могут носить бессимптомный характер и выявляться только при проведении высокочувствительных тестов. Они могут быть легкими и тяжелыми (ВИЧ-ассоциированная деменция). По результатам разных исследований около 50 % ВИЧ-положительных пациентов имеют нейрокогнитивные нарушения.

C появлением АРВ терапии не произошло снижения частоты нейрокогнитивных расстройств, но существенно изменилась структура неврологических нарушений. Резко уменьшилось количество тяжелых нейрокогнитивных расстройств (деменции), а частота легких – наоборот увеличилась.

Разобраться являются ли легкие нейрокогнитивные нарушения следствием ВИЧ-инфекции или проводимой АРТ часто не представляется возможным.

В России эфавиренз входит в состав подавляющего большинства схем первой линии терапии.

Подписывайтесь на страницу СПИД.ЦЕНТРа в фейсбуке

Побочные явления эфавиренза со стороны центральной нервной системы (ЦНС) – явление довольно частое. С момента его выхода на рынок большое число исследований было посвящено изучению его влияния на ЦНС. Все так: влияет, довольно часто, разнообразно, и зачастую существенно снижает качество жизни. От исследования DMP006 1999 года до исследования SINGLE 2013 года частота неблагоприятных явлений со стороны ЦНС оценивалась как высокая – от 58% до 38% суммарно для неврологических явлений, и от 31% до 16% – частота психиатрических побочных эффектов. Из неврологических побочных эффектов чаще наблюдаются головокружение, сонливость, нарушение внимания и головная боль. Психиатрические побочные эффекты представлены чаще аномальными сновидениями, кошмарными сновидениями, бессонницей и другими нарушениями сна, депрессивными и тревожными расстройствами.

Большинство побочных явлений эфавиренза, если и наблюдаются, то в первые 4 недели приема, а затем снижаются или исчезают, однако, в существенной доле случаев неблагоприятные симптомы могут сохраняться, видоизменяться и даже усиливаться, что приводит к необходимости смены терапии. Прекращение или смена терапии из-за любых побочных явлений эфавиренза от исследования к исследованию колеблется в диапазоне от 27% до 4,3%, и существенная часть связана именно с центральной нервной системой.

Считается, что эфавиренз хорошо проникает в ЦНС, что согласуется с его физико-химическими свойствами, однако, концентрация в спинномозговой жидкости низкая – около половины процента от концентрации в плазме крови. В плазме крови эфавиренз почти весь связан белками, а вот в цереброспинальной жидкости концентрация белков низкая – менее 1%. При этом цереброспинальная жидкость омывает ткани мозга, которые уже весьма богаты богаты белками, способными связать эфавиренз, что в сумме вполне позволяет накапливаться эфавирензу в тканях мозга до существенных значений. Оно и к лучшему, ведь у эфавиренза узкое терапевтическое окно: концентрации ниже 1 мкг/мл приводят к вирусологической недостаточности, вот только концентрации, близкие к 3 мкг/мл, уже приводят к неврологическим и психиатрическим побочным явлениям. Каковы же молекулярные механизмы, ответственные за вызванные эфавирензем побочные эффекты со стороны ЦНС?

Есть некоторые доказательства того, что эфавиренз влияет на энергетические процессы в ЦНС. В 2008 году была опубликована работа, указывающая на значительное ингибирование активности креатинкиназы в мозжечке, гиппокампе, стриатуме и коре мышей, получавших эфавиренз. Креатинкиназа катализирует перенос фосфорильной группы из фосфокреатина в АДФ, тем самым регенерируя АТФ и поддерживая энергетический статус головного мозга и других энергоемких тканей. Снижение активности креатинкиназы, по крайней мере частично, может быть взято за объяснение наблюдаемых когнитивных нарушений. Однако тут есть проблема: на животных моделях эффекты эфавиренза на креатинкиназу и цитохромоксидазу воспроизводятся невирапином, вот только невирапин очень ограниченно проникает в ЦНС.

Другой механизм, который был в фокусе исследователей – влияние эфавиренза на митохондриальную функцию. Впрочем, тут и исследования in vitro, и противоречий тоже хватает, например, в части влияния на митохондрии глиальных клеток и нейронов, и нейроглия была уязвима к действию эфавиренза в процессе активации гликолиза, а вот нейроны – нет.

Также есть ряд исследований, где доказывалась прямая нейротоксичность одного из метаболитов эфавиренза – 8-гидроксиэфавиренца, который вызывал повреждение дендритных шипиков и запуск апоптоза.

Влияние на клеточное дыхание было расширено в работах, где было показано влияние эфавиренза на синтез оксида азота (NO), опять же в клетках нейроглии, но не в нейронах, посредством активации iNOS (индуцируемая NO-синтаза), что также в итоге снижает клеточное дыхание и усиливает гликолиз.

Однако наиболее явные и интересные эффекты эфавиренза лежат в области его схожести с некоторыми психоактивными веществами, а именно ЛСД. Установлено, что молекула эфавиренза является достаточно мощным парциальным агонистом серотониновых рецепторов 5-HT2A и 5-HT2C. Именно со стимуляцией данных подтипов рецепторов преимущественно связывают психоактивные эффекты ЛСД. Эфавиренз конкурентно взаимодействует с одним сайтом на 5HT2A рецепторе, который неотличим от сайта связывания молекулы ЛСД.

Кроме того, эфавиренз имеет и сродство с широким спектром типов и подтипов рецепторов в центральной нервной системе: D1, D2, D3, D4, 5-HT1A, H1, ADRA2C, CB1, GABAA, ряду мускариновых и опиатных рецепторов и других, однако, потенциал связывания с этими подтипами рецепторов значительно слабее и вряд ли имеет клиническое значение. Также недавно были открыты выраженные влияния на 5-HT6, слабые влияния на 5-HT3A и минорные влияния на 5-HT2B-рецепторы. Весьма вероятно, что именно антагонизм к 5-НТ3 -рецепторам может частично опосредовать вызывеемую эфавиренцем головную боль и головокружения.

Что же нам в практической плоскости дает знание о том, что некоторая часть центральных эффектов эфавиренза, и, по всей видимости, очень существенная часть, связана с агонизмом к ряду серотониновых рецепторов, где сродство эфавиренза к рецепторам расположено в следующем порядке: 5-HT2C (антагонист) > 5-HT 6 (обратный агонизм) >5-HT 2A (агонист)?

Исходя из того, что эфавиренз конкурирует за тот же сайт связывания на рецепторе 5-НТ2А, что и LSD, TCB-2 или DOI, следует полагать, и тому есть ограниченные практические подтверждения, что ряд антагонистов 5-НТ2А может ослаблять или устранять часть центральных эффектов эфавиренза.

В качестве потенциальных корректоров некоторых центральных эффектов эфавиренза можно рассматривать: антидепрессант тразадон в низких и средних дозах, а также миансерин и миртазапин; атипичные антипсихотики клозапин, оланзапин, кветиапин, рисперидон и азенапин; антигистамины перитол и гидроксизин.

Безусловно, эфавиренз не является уникальным АРВ-препаратом в плане вирусологических или иммунологических параметров, более того, это морально устаревший НИОТ, «уходящий со сцены», и речь не идет о рутинном применении тех или иных препаратов для коррекции центральных эффектов эфавиренза. Наиболее рационально будет в случае возникновения любых побочных явлений, связанных с эфавирензем, заменить его на иной антиретровирусный агент. И лишь в особых и стесненных обстоятельствах можно рассматривать некую коррекцию побочных явлений, не забывая, что это потребует хорошего понимания механизмов действия корректирующего агента, включая дозозависимые эффекты, учет межлекарственных взаимодействий, учет спектра побочных явлений корректора, а также понимание риска трансформаций побочных явлений эфавиренза.

Отметим, что в случае возникновения на фоне применения эфавиренза тревожного или депрессивного расстройства, требующего фармакологического лечения, вряд ли целесообразно с учетом сложного собственного рецепторного профиля эфавиренза проводить такое лечение без смены эфавиренза на другой АРВ-препарат.

  1. Yilmaz A, Watson V, Dickinson L, Back D. Efavirenz pharmacokinetics in cerebrospinal fluid and plasma over a 24-hour dosing interval. Antimicrob Agents Chemother. 2012 Sep;56(9):4583-5. PMID: 22687515.
  2. Apostolova N, Funes HA, Blas-Garcia A. и др. Efavirenz and the CNS: what we already know and questions that need to be answered.J Antimicrob Chemother. 2015 Oct;70(10):2693-708. PMID: 26203180.
  3. Aksenov M, Aksenova M, Butterfield DA, Markesbery WR. Oxidative modification of creatine kinase BB in Alzheimer’s disease brain. J Neurochem. 2000 Jun;74(6):2520-7. PMID: 10820214.
  4. Tovar-y-Romo LB, Bumpus NN, Pomerantz D. и др. Dendritic spine injury induced by the 8-hydroxy metabolite of efavirenz. J Pharmacol Exp Ther. 2012 Dec;343(3):696-703. PMID: 22984227.
  5. Lisi L, Tramutola A, Navarra P, Dello Russo C. Antiretroviral agents increase NO production in gp120/IFNγ-stimulated cultures of rat microglia via an arginase-dependent mechanism. J Neuroimmunol. 2014 Jan 15;266(1-2):24-32. PMID: 24268674.
  6. Gatch MB, Kozlenkov A, Huang RQ. и др. The HIV antiretroviral drug efavirenz has LSD-like properties. Neuropsychopharmacology. 2013 Nov;38(12):2373-84. PMID: 23702798.
  7. Dalwadi DA, Kim S, Amdani SM, Chen Z, Huang RQ, Schetz JA. Molecular mechanisms of serotonergic action of the HIV-1 antiretroviral efavirenz. Pharmacol Res. 2016 Aug;110:10-24. PMID: 27157251.
  8. Maj J, Palider W, Rawłów. Trazodone, a central serotonin antagonist and agonist. J Neural Transm. 1979;44(3):237-48. PMID: 438809.
  9. Santos G, Moreira AM. Distressing Visual Hallucinations after Treatment with Trazodone. Case Rep Psychiatry. 2017;2017:6136914. PMID: 28702268.
  10. De Gregorio D, Comai S, Posa L, Gobbi G. d-Lysergic Acid Diethylamide (LSD) as a Model of Psychosis: Mechanism of Action and Pharmacology. Int J Mol Sci. 2016 Nov 23;17(11). pii: E1953. PMID: 27886063.
  11. Loeb C, Giberti F. Lysergic acid diethylamide effects modified by hydroxyzine hydrochloride. Confin Neurol. 1959;19(1):40-51. PMID: 13619282.

Источник статьи: http://anchukov.ru/jefavirenz-golovokruzhenie-dolgo-budut/


Adblock
detector